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  什么引起了ALS

   
      几年以前,人们曾经普遍地认为有一个原因可以解释所有的ALS病例。今天,医生和科学家知道事情不是这样的。他们走到一起来研究导致ALS的多重原因。

    1993年发现的SOD1基因为ALS打开了一扇窗户,这种基因是一些ALS病例的致病原因。即使只有很少的ALS病人有这种有缺陷的基因SOD1,他们的疾病(家族ALS)看起来和偶发性的ALS(非SOD1基因引起的ALS)很相似。科学家已经得出结论:这两种类型的ALS的运动神经元有共同的生化变化和物理变化。

    20世纪90年代初以来,几个关于ALS原因的线索显现出来,并且大多数专家相信这些线索是互相联系的。下列的可能原因正在被ALS专家研究。

自由基
    自由基是带有电荷并且使它们不稳定、易于破坏细胞结构的分子。它们是细胞生命的一个正常部分,并且细胞通常能够压制它们中的大部分、把它们的数量控制在一定范围内。但在ALS病人中,自由基达到了有害水平,并通过一种叫氧化应激(oxidative stress)的过程破坏细胞。

过量的谷氨酸盐
    谷氨酸盐是神经系统中的一种普通物质,是神经元用来给其它神经元发送信号的物质。但是,它也有两面性,必须把谷氨酸盐控制在正确的数量它们才会工作:太少会导致信号缺乏,太多会导致收到信号的神经细胞的死亡。
    从对ALS病人的研究得到的证据指出:在ALS病人的神经系统中存在过多的谷氨酸盐。这可能是因为完成信号传递工作的谷氨酸盐未被充分地运离神经元。
    实验显示也有可能是因为传送细胞存在释放过量谷氨酸盐的缺陷,或者是接受细胞的谷氨酸盐受体存在缺陷。

神经细丝(Neurofilaments)的堆积
    被称为神经细丝(Neurofilaments)的蛋白质形成"脚手架"以帮助神经细胞保持它们的形状。在ALS影响的运动神经元中,这些神经细丝(Neurofilaments)有在细胞体周围堆积起来的趋势,而不是向下移动到细胞的"尾巴"(轴突)。这可以导致细胞的交通阻塞。
    神经细丝(Neurofilaments)的堆积和ALS病因或进程之间的关系还未确定。

线粒体(Mitochondria)的缺陷
    在一个细胞的所有工作部分中,能量制造"工厂" 线粒体无疑是最重要的--尤其对运动神经元这样的高能量细胞来说。线粒体存在于细胞最复杂、了解最少和最精致的部分中。
    线粒体有它们自己的脱氧核糖核酸(DNA)。它和细胞中的其它DNA有一些类似之处。细胞中的其它DNA在细胞核中被组织成染色体,细胞核中的这些染色体有保护自己受破坏的能力。但Mitochondrial DNA不同,它们被打包成微小的基因物质环,这些环缺少很多保护能力。
    因为这个原因,并且由于线粒体内部的进程会产生危险的自由基,线粒体 DNA总是有受到破坏的危险。一定数量的破坏会发生在正常的成熟过程中,但对于ALS来说,线粒体可能受到超出成熟细胞平均承受能力的破坏。

细胞凋亡
    大多数细胞有一个内置的"自杀"机制,即程序性细胞死亡(programmed cell death),或编程性细胞死亡(apoptosis)。在一些情况下,程序性细胞死亡是正常的。但在ALS或其它退化性的疾病中,程序性细胞死亡可能被不适当地激活了。

免疫系统异常
    很多影响神经系统的疾病本质上是自体免疫的,即当身体的免疫系统错误地攻击自己的组织时,就发生了这些疾病。自体免疫性可能会在ALS中起一定作用,但迄今为止,还缺乏确定性的研究,并且治疗其它自体免疫疾病的疗法没有一种对ALS是有效的。

病毒和其它传染物质

几十年来,科学家猜测病毒可能在ALS和其它包含神经细胞恶化的疾病中起了作用。这个逻辑看起来是恰当的,但至今还没有病毒的证据。
    引起艾滋病(获得性免疫缺陷综合症)的HIV(人体免疫缺陷)病毒可以引起一种象ALS的综合病症,这种病症会在使用抗病毒药物后得到改善。HIV是ALS的一种特殊原因(大多数ALS病人不是HIV阳性的),但这种联系支持了其它病毒也可以造成运动神经元损害的观点。
    在一个研究中,人们在ALS病人的脊髓组织中找到过一种叫埃可病毒(echovirus)的踪迹。但随后的研究(至今)中再也没有找到过这种病毒。几年的研究也没有找到脊髓灰质炎病毒和ALS有联系的证据,但是病毒仍然是ALS发病的可能原因。
    其它微生物也在ALS病因的考虑范围内。Lyme疾病是一种由受感染的扁虱传播的细菌性疾病,它可以破坏运动神经元。
    朊病毒(Prions)是一种可以象病毒一样作用的蛋白质,它改变了其它蛋白质形成的方式,把它们由有益的蛋白质变成了高毒性的分子。    Prions看起来对神经系统有偏爱,所以它们被当成ALS的一个可能因素来检查。

毒素
    然虽重金属铅、汞和砷对神经系统是有毒的,但是极少的ALS(如果曾经有过)是它们引起的。
    铅可以破坏上、下运动神经元,但是在美国,已经有25年对大多数人的铅暴露实施监控和限制了。在一些情况下,测试这种暴露是值得的。
    长期和诸如杀虫剂之类的农业药品接触,在一些病例中,可能是ALS的原因。

    ALS和在海湾战争中服过兵役的联系可以产生一些线索,因为可以在德克萨斯州发现一系列ALS病例。

    在太平洋的关岛上,ALS有高发病率。人们认为岛上居民食用的苏铁类植物的种子可能是引起ALS的一个原因。最近的证据显示,真正的原因可能是食用一种蝙蝠。这种蝙蝠以苏铁类植物种子为食,并且很可能使它们体内的毒素累积到有毒水平。当关岛上的蝙蝠消耗量下降时,ALS的发病率也下降了。

电伤害
    一些人在受到电伤害后得了ALS。这些病例需要进一步的研究。

基因
    除了可以直接导致ALS的基因外,几乎肯定还有基因的风险因素,或"易感因素"。当第二、第三种因素(例如,暴露在某种病毒或环境物质中)出现时,基因的风险因素会影响一个人会不会得ALS。

ALS会在家族中蔓延吗?

    在10%的情况下,ALS是"家族的"--即有家族史。几个和ALS有关的基因已经被确定或至少被定位在染色体的一个特殊区域。

基因SOD1
    1993年,MDA资助的研究者们确定了染色体21上的一个基因。当它有缺陷(变异)时,会引起ALS。
    基因SOD1的变异解释了大约10%到20%的家族ALS和可能1%到3%的非家族ALS。(因为ALS可以在很晚才发作,带有SOD1变异基因的人可能在患上ALS之前就已经死于其它原因,所以缺乏ALS家族史可能是误导的。)
通常,SOD1变异导致的ALS的类型是常染色体显性遗传类型。这意味着缺陷不在性别染色体上(而是在一个常染色体上),并且只要人的两个SOD1基因中有一个产生缺陷,就会引起ALS。
    有时候,和基因SOD1有关的ALS的类型是常染色体隐形遗传类型。即:只有当从父母那里继承的两条基因都发生变异时,才会引起ALS。

其它引起ALS的基因
    其它在有缺陷时可以导致ALS的基因在染色体2,9,15,18和X染色体上。随着研究的进展,人们期待对特殊基因有更多的定位、鉴别和了解。
    X-染色体的大多数变异影响男性(有一条X染色体和一条Y染色体),但很少影响女性(有两条X染色体,其中一条通常不带有变异)。然而,有时候它们也会影响女性。
    一些变异会导致年轻时发作的ALS。这些是很少见的。

基因检查和咨询
    大多数商业性质实验室只检验基因SOD1的变异。对那些有ALS症状的人们或那些有ALS家族史且正在作家庭计划的人们来说,其它类型的检验可以通过特殊研究来获得.
    当然,SOD1变异可以通过父母遗传给孩子。
    对于ALS病人的基因检验的含义必须给予仔细考虑。强烈建议跟你的北京大学第三医院神经内科诊所或MDA/ALS中心小组--特别是遗传顾问--讨论这些影响。这样的讨论应该在检验之前和得到检验结果之后进行。

             
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