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四.成体干细胞

成年动物的许多组织和器官,比如表皮和造血系统,具有修复和再生的能力。成体干细胞在其中起着关键的作用。在特定条件下,成体干细胞或者产生新的干细胞,或者按一定的程序分化,形成新的功能细胞,从而使组织和器官保持生长和衰退的动态平衡。过去认为成体干细胞主要包括上皮干细胞和造血干细胞。最近研究表明,以往认为不能再生的神经组织仍然包含神经干细胞,说明成体干细胞普遍存在,问题是如何寻找和分离各种组织特异性干细胞。成体干细胞经常位于特定的微环境中。微环境中的间质细胞能够产生一系列生长因子或配体,与干细胞相互作用,控制干细胞的更新和分化。

越来越多的证据表明,当成体干细胞被移植入受体中,它们表现出很强的可塑性。通常情况下,供体的干细胞在受体中分化为与其组织来源一致的细胞。而在某些情况下干细胞的分化并不遵循这种规律。1999年Goodell等人分离出小鼠的肌肉干细胞,体外培养5天后,与少量的骨髓间质细胞一起移植入接受致死量辐射的小鼠中,结果发现肌肉干细胞会分化为各种血细胞系。这种现象被称为干细胞的横向分化(trans-differentiation)。

目前国外科学家不仅重视人胚胎干细胞的研究,而且更加重视成体干细胞的研究。在短短的不到三年时间里,干细胞的横向分化研究出现了非常令人兴奋的结果。人们现在突然发现人体各个系统内的干细胞原来都是可以通过诱导而相互转化的。

科学家发现机体的多种成熟分化的组织中普遍存在成体干细胞,如造血干细胞、皮肤干细胞、间质干细胞、肌肉干细胞,肝脏干细胞、神经干细胞等。这些干细胞大部分都可以"横向分化"为至少2-3种以上其它的组织细胞。例如,从骨髓间质中分离出的一种名叫MAPC(多样成熟原始细胞)的干细胞以及从脐血中分离出的一种干细胞其分化潜能几乎可以和人胚胎干细胞媲美,可以在体内外分化出机体的任一组织;皮肤干细胞及从脂肪组织中分离出的一种干细胞在体内至少也能分化为5种以上的组织。表明了成体干细胞横向分化不仅具有相当的普遍性,而且具有多能性。这种"横向分?quot;的分子机制一旦被研究清楚,就有望利用病人自身健康组织的干细胞,诱导分化成可替代病变组织的功能细胞来治疗各种疾病。这样既克服了由于异体细胞移植而应起的免疫排斥,又避免了由于胚胎细胞来源不足以及其他社会伦理问题,人们可望从自体中分离出成体干细胞,在体外定向诱导分化为靶组织细胞并保持增殖能力,将这些细胞回输入体内,从而达到长期治疗的目的。因此横向分化的发现在干细胞研究中具有革命性意义,它为干细胞生物工程在临床治疗中的广泛应用奠定了基础。探讨成体干细胞"横向分化"的机制已成为干细胞研究的另一个热点。

日本科学家最近通过动物实验发现,肝脏干细胞能够分化发育成为胰脏和小肠等其他内脏器官。 日本筑波大学讲师谷口英树等科学家,把从老鼠的肝脏里取出来的干细胞大量地移植到老鼠的胰管里。三个月后,从肝脏干细胞分化出来的细胞就取代了胰脏细胞,并且分泌出胰脏所特有的液化酶等物质。把肝脏干细胞移植到小肠里去,它也转变成长为小肠细胞。

美国佛罗里达大学的研究人员最近在一项实验中,成功地将成年人的骨髓干细胞转化成鼠的心肌细胞,这为将来在人体身上进行类似实验积累了经验。

这一成果发表在美国专业刊物《循环》上。论文作者之一伯恩指出,他们的新研究不仅证明了"成人骨髓干细胞具备转化为心脏细胞的能力",也为了解骨髓干细胞在心脏组织中的再生机制提供了很多形象的细节。这些都有助于科学家们研究如何将骨髓干细胞用于治疗人类的心脏疾病。

此前,已有科学家实验将鼠骨髓干细胞转化为鼠心脏细胞(加拿大研究者今天在2000年美国心脏协会科学会议上报告说,一项新的干细胞技术提供给威胁生命的心力衰竭治疗的令人兴奋的前景。该方法包括动物自身骨髓抽取成体干细胞,并且将其直接注射入心脏。这些细胞,成为骨髓间质细胞,之后分化成心脏肌肉细胞。到目前为止,这些实验还仅仅在动物中进行。来自加拿大的这一研究组报告说,他们已经在22只大鼠中的20只体内成功地制造了可用的心肌。),而伯恩等人的研究在此基础上更进了一步。研究人员从成年人骨髓中提取出的是一种间质干细胞,他们将其注入实验鼠的冠状动脉内。这些实验鼠都经过了免疫缺乏处理,不会对人体细胞产生免疫反应。研究人员在两个星期后发现,经过鼠循环系统运输的成人骨髓干细胞,有一部分会到达心脏部位,开始分化成鼠心肌细胞,并且具备与鼠自身的心脏细胞完全一样的物理特征。这些心肌细胞能在鼠体内正常工作两个月以上,并一直保持健康状态。

德国杜塞尔多夫大学医院的科学家2001-8-24日证实,他们运用自体干细胞移植方法治疗一名心肌梗塞患者获得成功。这是世界上第一个自体干细胞移植治疗心脏病成功的病例。他们从患者的脊椎中取出干细胞,经过必要处理后,又将其注入借助"球体膨胀法"撑开的梗塞动脉中。经观察,手术10个星期后,患者心肌梗塞的规模便缩小了近三分之一,心脏功能也得到明显改善。它证实,植入的干细胞成功地再造了被破坏的心肌组织,再造的心肌也已部分地承担起已坏死组织的功能。


胚胎干细胞和成体干细胞研究的比较

与胚胎干细胞相比,成体干细胞具有许多优势:

1、 胚胎干细胞具有全能性和可以建系传代等优点,因此理论上应用前景广阔。但实际上由于每个个体的主要组织相容性复合体(MHC)不同,同种异体胚胎干细胞及其分化组织细胞用于临床会引起免疫排斥,因此基于胚胎干细胞的治疗方案要求对患者进行长期免疫抑制剂治疗或将患者的造血系统和外来细胞形成嵌合体。尽管最近有研究证实,人胚胎干细胞能诱导分化成为造血细胞,但小鼠胚胎干细胞的实验表明,来源于胚胎干细胞的造血细胞在体内无法重建造血机制,因而限制了临床应用。为了解决免疫排斥的问题,研究人员探索将患者的体细胞核移植到去核的健康供体卵细胞中,在体外克隆并随后发育分化产生携带患者自己MHC的胚胎干细胞。这些胚胎干细胞及其衍生组织移植后不会产生免疫排斥,因此可以用于患者病变组织及其功能的重建,这就是治疗性克隆。但一些研究观察到,胚胎干细胞发育分化过程中具有极高的非整倍体发生率,美国马萨诸塞州耶尼德研究组的最新研究发现,克隆动物的基因在构成没有缺陷的情况下,也不能像正常动物基因一样准确表达出来,也就是说,克隆动物存在无法正确生长发育的危险。正是这个原因,造成现在98%的动物克隆实验失败,而顺利降生的克隆动物也经常出现体重超重等异常。研究还发现,利用目前的克隆技术取患者体细胞核的细胞克隆培育出来的新组织一样会存在缺陷,这项技术还有待完善、成熟。体细胞克隆所需的卵细胞难以获得,成体干细胞则可从患者自身获得,而不存在组织相容性的问题,治疗时可避免长期应用免疫抑制剂对患者的伤害。此外,少量的骨髓切除治疗有助于形成部分造血嵌合,可使异体成体干细胞的治疗成为可能。

2、 虽然胚胎干细胞能分化成各种细胞类型,但这种分化是"非定位性"的。目前尚不能控制胚胎干细胞在特定的部位分化成相应的细胞,当前的做法容易导致畸胎瘤。在应用胚胎干细胞治疗前,必须先进行初步的细胞诱导分化,以防止畸胎瘤的发生。应用胚胎干细胞时,也必须确认胚胎干细胞供者没有诸如(肌)营养失调症之类的遗传性疾病。相对而言,成体干细胞不存在上述问题,例如骨髓移植实验并不引发畸胎瘤。

3、 细胞也具有类胚胎干细胞的高度分化能力。

但应该看到,尽管成体干细胞具有一定的优越性,但仍有一些因素限制了它的利用,主要包括:1.人们尚未从人体的全部组织中分离出成体干细胞,例如人们尚未发现人类的成体心脏干细胞。2.成体干细胞含量极微,很难分离和纯化,且数量随年龄增长而降低。3.在一些遗传缺陷疾病中,遗传错误很可能也会出现于病人的干细胞中,这样的干细胞不适于移植。4.成人身上获得的干细胞可能没有年轻人的干细胞那样的增殖能力。5.由于日常生活中人是暴露在各种环境之下的,日光和毒素等都有可能造成基因突变,成体干细胞可能包含更多的DNA异常等等。这些潜在的弱点必将在某种程度上限制成体干细胞的使用,因此成体干细胞研究不可能完全代替胚胎干细胞。


胚胎干细胞自身的优势:

1、 胚胎干细胞能永生化,可以传代建系,且增殖能力强,来源充沛。

2、 胚胎干细胞具有全能性,研究的历史长,技术上有优势。虽然成体干细胞具有向多系分化的能力,但这种分化的"效率"尚不理想。通过体外的扩增培养能提高转化效率,但是体外的转化是否会引起成体干细胞遗传变化还有待证实,而且这种分化是否是成体干细胞多系分化的结果尚无法肯定。即使是成体干细胞多系分化的结果,我们也不明了是何种信号诱导了整个过程的发生。而胚胎干细胞的研究已经有三十多年的历史。鼠胚胎干细胞的研究已经证明了胚胎干细胞的全能性。相应的信号诱导机制的研究也取得了长足的进展。目前鼠胚胎干细胞的研究成果给正在进行的人体胚胎干细胞研究很大的助力。

成体干细胞和胚胎干细胞各有自身的优势和缺陷。对于一个实验室而言,同时开展对两者的研究,不仅是可能的,而且能互为裨益,相得益彰。两者的研究对干细胞领域而言都是必要的。


成体干细胞的问题

人类成体干细胞研究表明,这些专能干细胞在细胞疗法的研究和发展中具有极大的利用价值。例如,利用成体干细胞进行移植有诸多优势。如果能从病人身上分离出成体干细胞,诱使它们分化并指导它们进行特化发育,而后将它们移植回病人体内,这样的细胞不可能发生排斥现象。使用成体干细胞进行这样的治疗,显然会降低、甚至避免使用来源于人体胚胎或人体胎儿的干细胞(这些来源往往会给人们带来伦理上的麻烦)。

成体干细胞显示出真正的希望,但仍有一些重要的因素限制了它们的利用。首先,人们尚未从承认体内的全部组织中分离出成体干细胞。尽管多种不同类型的专能干细胞已得到确定,但所有类型细胞和组织的成体干细胞尚未在成人体内发现。例如,人们尚未发现人类的成体心脏干细胞或成熟胰岛干细胞。

其次,成体干细胞含量极微,很难分离和纯化,且数量随年龄增长而降低。比如,成人的脑细胞有可能是神经干细胞的情况,只是在移除癫痫患者的部分脑组织时才可见,而这一点价值甚微。

如果尝试使用患者自身的干细胞进行治疗,那么首先必须从患者体内分离干细胞,并体外培养,只至有足够数量的细胞才可用于治疗。对于某些急性病症,恐怕没有足够的时间进行培养。在另一些遗传缺陷疾病中,遗传错误很可能也会出现于病人的干细胞中,这样的干细胞不适于移植。有证据表明,成人身上获得的干细胞,可能没有年轻人的干细胞那样的增殖能力。此外,由于日常生活的暴露,包括日光、毒素、以及在一生中DNA复制过程中的某些错误,成体干细胞可能包含更多的DNA异常。这些潜在的弱点将限制成体干细胞的使用。

在成体干细胞上可能无法研究细胞特化的早期阶段,因为它们的特化性比多能干细胞强。此外,一个成体干细胞系能形成几个,可能是3 或4个组织类型,但目前,还没有明显的证据表明成体干细胞具有多能性,无论是人类还是动物。为了确定众多人体特化的细胞和组织的最佳来源,为新疗法乃至治愈方法服务,进行成体干细胞发展潜能研究及其与多能干细胞的对比研究将是非常重要的。


造血干细胞

造血干细胞是体内各种血细胞的唯一来源,它主要存在于骨髓、外周血、脐带血中。造血系统是体内高度活跃和高度新陈代谢系统,造血干细胞的基本特征是具有自我维持和自我更新,即干细胞通过不对称性的有丝分裂,在不断产生大量祖细胞的同时,使自己不增殖也不分化,而造血祖细胞进一步的增殖与分化是补充和维持人体外周血细胞的基础。由造血干细胞到祖细胞再到外周血细胞的这种分化调节过程相当复杂,依赖于各种造血生长因子、造血基质细胞、细胞外基质等多种因素的相互作用与平衡,并涉及细胞的增殖分化、发育成熟、迁移定居、衰老凋亡和癌变等生命科学中的许多基本问题,这也是基础研究的主要热点。

造血干细胞与其它多能干细胞比较,有以下不同之处:首先,在个体发育过程中,造血干细胞历经多次迁移,先由卵黄囊转移到胎肝,最后到达骨髓,而其后的某些条件下又可出现髓外造血的情况;而其它多能干细胞多在固定的场所发育成特定的组织;其次,由于生理需要,造血干细胞始终处于较为活跃的增殖与分化状态,能从骨髓源源不断地进入外周血而到达全身各处,而成熟个体中的多能干细胞多局限于相应的组织器官中,一般情况下处于类似休眠的状态。第三,造血干细胞具有可塑性,可以分化为肝脏、肌肉及神经等组织的细胞,一定条件下又可来源于肌肉干细胞、神经干细胞等,而这种分化大多在相应组织病变的情况下完成。

在临床治疗中,造血干细胞应用较早,造血干细胞移植,就是应用超大剂量化疗和放疗以最大限度杀灭患者体内的白血病细胞,同时全面催毁其免疫和造血功能,然后将正常人造血干细胞输入患者体内,重建造血和免疫功能,达到治疗疾病的目的。但是,造血于细胞并不能在人群中随意移植,正如输血需要配ABO血型一样,造血干细胞移植需先进行HLA配型。HLA即人白细胞抗原,是人体细胞表面的"主要组织相容性复合物",只有两个个体HLA配型相同,才能进行造血干细胞移植,否则会发生移植物抗宿主反应(GVHD)或移植排斥反应,严重者可危及患者生命。HLA由遗传决定,理论上说,每五个同胞兄弟姐妹中可能有2人的HLA抗原完全相合,而在无血缘关系的人群中,约10万人以上才可能有两个HLA完全相同的个体。鉴于我国国情,在年轻患者的同胞中寻找HLA相合供体的可能性极小。由于造血干细胞具有自我复制功能,捐赠骨髓一般不影响健康。而且由于科技进步,现在可通过造血干细胞"动员"技术,采集分离约200毫升外周血而得到足够数量的造血干细胞,称为外周血干细胞移植。所谓骨髓库,是抽取自愿者数毫升血用于HLA定型,并将资料储存于电脑。有病人需要供体时,将其HLA资料经电脑检索配型,由配型相合者捐献骨髓或外周血用于移植。发达国家现已建立了多达数百万人的骨髓库网络.多达70%需要移植的病人可获捐赠造血干细胞而得以挽救生命。此外,科学研究证明,脐带血中含有丰富的造血干细胞,可用于造血干细胞移植,如能建立脐血细胞库,变"废"为"宝",将会使大批病人受益。目前全球已有数百例病人接受了脐血移植。与两者相比,脐血干细胞移植的长处在于无来源的限制,对HLA配型要求不高,不易受病毒或肿瘤的污染。除了可以治疗急性白血病和慢性白血病外,造血干细胞移植也可用于治疗重型再生障碍性贫血、地中海贫血、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液系统疾病以及小细胞肺癌、乳腺癌、睾丸癌、卵巢癌、神经母细胞瘤等多种实体肿瘤。对急性白血病无供体者,也可在治疗完全缓解后采取其自身造血干细胞用于移植,称为自体造血干细胞移植。

我国现已掌握了脐血干细胞分离、纯化、冷冻保存以及复苏的一整套技术,并在上海开始筹建我国第一个脐血库,预计可保存一万份脐血样本,以缓解脐血干细胞数量不足的缺陷。在北京医科大学人民医院细胞治疗中心,也正在筹建一座全世界最大的异基因脐带血干细胞库,计划到2002年完成冻存5万份异基因脐带血干细胞,为全世界的华人患者提供脐带血干细胞做移植用。在今年初,东北地区首例脐血干细胞移植成功,又为中国造血干细胞移植技术注入新的活力。随着脐血干细胞移植技术的不断完善,它可能会代替目前APBSCT的地位,为全世界更多的血液病及恶性肿瘤的患者带来福音。


神经干细胞

神经干细胞是中枢神经系统中保持分裂和分化潜能的细胞。

神经干细胞是胚胎干细胞的一种,胚胎干细胞可以无限增殖并分化成全身200多种细胞类型。相对于胚胎干细胞而言,神经干细胞可以进一步分化成中枢神经系统某些细胞类型。与胚胎干细胞相似,神经干细胞也可以在分化前的培养过程中无限增殖。三家神经干细胞研究公司均从胎儿组织中分离神经干细胞。 至少在动物中干细胞具有如下特性。例如,把人的神经干细胞注射入小鼠大脑,细胞将迁移到损伤部位,分化成所需要的细胞种类。

神经干细胞的另一个特点是当移植入中枢神经系统后不具有免疫排斥反应。脑和脊髓由于血脑屏障的存在使之成为免疫系统中较为特殊的器官。如给帕金森氏综合征的患者脑内移植含有多巴胺生成细胞的人胚胎脑组织,可以治愈部分患者的症状。但此方法没有广泛采用的主要原因是胎儿脑组织较难取材。

神经干细胞研究起步较晚,由于分离神经干细胞所需的胎儿脑组织较难取材,加之胚胎细胞研究的争议尚未平息,神经干细胞的研究仍处于初级阶段。理论上讲,任何一种中枢神经系统疾病都可归结为神经干细胞功能的紊乱。脑和脊髓由于血脑屏障的存在使之在干细胞移植到中枢神经系统后不会产生免疫排斥反应,如:给帕金森氏综合症患者的脑内移植含有多巴胺生成细胞的神经干细胞,可治愈部分患者症状。除此之外,神经干细胞的功能还可延伸到药物检测方面,对判断药物有效性、毒性有一定的作用。

目前的研究主要集中于神经干细胞在脑中的起源、分布及在治疗中的应用等方面。在发育和成熟的中枢神经系统中均存在着神经干细胞(neural stem cells,NSCs )。另外也有实验证实,胎鼠的小脑半球、海马、皮层脑室区等亦可分离出神经干细胞。近来研究者已从人胎儿大脑皮层中分离出中枢神经干细胞。同时使用表皮生长因子(EGF)、神经生长因子(EGF-2)等扩增出细胞群,并用低物诱导细胞可分化出神经元及星型细胞。脑内的神经干细胞是多能干细胞,它可以分化为脑内三种神经细胞。目前尚不清楚的是干细胞是否只能分化为它们定居点的细胞类型,是否具有向其它胚层细胞转化的能力。最新研究发现,小鼠神经干细胞被移植到经放射线照射的小鼠体内后,产生了各系血细胞。提示起源于外胚层的神经细胞可向中胚层细胞转化,同时也表明神经干细胞有更广泛的分化潜能和应用前景,对于神经干细胞的研究价值将是无法估量的。

尽管在体外可以分离和培养神经干细胞,但目前对神经干细胞的生物学特性知之甚少。由于对神经干细胞的研究才刚刚起步,尚有许多关键性问题尚未解决。因此,研究者认为未来对神经干细胞的研究将集中在以下几个方面:第一,进一步研究神经干细胞生物学特征以及分离、纯化和扩增的条件;第二,确定人类是否也具有神经干细胞;第三,人类神经干细胞在脑内的定位以及怎样在原位诱导神经干细胞增殖分化以补充因疾病和损伤所丢失的神经细胞;第四,人类神经干细胞是否也可向其它胚层的细胞转化等等。中枢神经系统疾病中有很多是因为某种特定的脑细胞发生退行性死亡,导致一些重要的神经递质、蛋白质因子或某些重要结构的匮乏所致。因次在成功地培养了神经干细胞之后,人们很自然的想到利用它直接进行移植治疗,或利用病毒载体,携带目的基因,导入神经干细胞,将筛选得到的体外高效表达目的基因的克隆进行移植。则中性的细胞治疗方法具有以下优点:(1)神经干细胞在脑中能根据其周围微环境的诱导而分裂,分化成为相应的细胞类型,其形态和功能与附近的宿主细胞非常类似。即使是将因转入原癌基因而永生化的神经干细胞植入脑后也未长出肿瘤。(2)中枢神经系统具备特殊的结构--血脑屏障,这使的淋巴细胞很难进入,因此不同个体之间,甚至是不同物种之间的神经干细胞移植,都几乎没有排斥反应,大大提高了神经干细胞的来源。(3)神经干细胞可以在体外根据不同的需要导入相应的外源基因,成为一种光谱的细胞载体。目前很多研究组根据神经干细胞的这些特性,从不同角度加以应用,在神经系统疾病治疗上取得了很大进展。总之,神经干细胞是一种具有广泛应用前景的干细胞,随着其研究的不断深入,人类的神经干细胞将有望作为脑移植的供体细胞以及基因治疗的载体用于临床。而其增殖和定向诱导分化机制的最终阐明,将有赖于分子生物学、发育生物学等生物学科的相互协作和研究方法的进一步完善。


间充质细胞(Mesenchymalstem cells, MSC)


传统的科学观点认为,骨髓只有一项功能--替换血液中的红细胞和白细胞。间质细胞被认为仅仅是支持血细胞的产生。只有在过去两年内,人们才明确地意识到骨髓间质细胞是成体干细胞。许多研究发现,在人类、鸟类、啮齿类等生物的骨髓中,可分离出一种骨髓间质干细胞(Mesenchymalstem cells, MSC)。

MSC具有干细胞的共性,即自我更新及多向分化的能力。一般认为MSC只存在于骨髓中,但最近的研究发现从人的骨骼肌中也分离出了MSC,它同样可以分化为骨骼肌管、平滑肌、骨、软骨及脂肪。此外,也有人分别从骨外膜和骨小梁分离出MSC。同造血干细胞相似,由于目前尚无MSC的特异性标志,对MSC的特征描述及其分离方法都是以一个细胞群体的形式进行的。由于它具有向骨、软骨、脂肪、肌肉及肌腱等组织分化的潜能,因而利用它进行组织工程学研究有如下优势:(1)取材方便且对机体无害。间质干细胞可取自自体骨髓,简单的骨髓穿刺即可获得。(2)由于间质干细胞取自自体,由它诱导而来的组织在进行移植时不存在组织配型及免疫排斥问题。(3)由间质干细胞分化的组织类型广泛,理论上能分化为所有的间质组织类型:将它分化为骨、软骨或肌肉、肌腱,在治疗创伤性疾病中具有应用价值。将它分化为心肌组织,则有可能构建人工心脏。将它分化为真皮组织,则在烧伤中有不可限量的应用前景。地塞米松是MSC分化的非特异诱导剂,它可使MCS分化成骨及脂肪细胞,而两性霉素B则可使MSC分化为肌细胞,还有人利用大鼠的MSC进行了向肌肉分化的研究,发现5-Azacytidine和5-Aza-2'-Deoxycytidine均可促使MSC向肌肉的分化。有关肌细胞及肌腱的诱导分化的方法还不成熟,有待进一步的研究。MSC起源于中胚层,理论上讲,它应可以向其它中胚层组织分化如真皮、结缔组织及上皮等,尤其是真皮,如能诱导成功,则在烧伤的治疗中有不可低估的作用。

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